К событиям «Ледникового периода 3» жизнь главных героев мультфильма потерпела некоторые изменения. Мамонты Манфред и Элли ожидают появление на свет своего детёныша; саблезубый тигр Диего впал в раздумье о том, не стал ли он слишком «мягкотелым» в компании своих друзей; ленивец Сид, бредя желанием создать собственное племя, решился украсть несколько яиц динозавра. Отправившись спасать Сида, друзья попадают в таинственный растительный мир, скрытый под толщами льда, где они сталкиваются с динозаврами и агрессивной окружающей средой, а так же знакомятся с охотником на динозавров — лаской по имени Бак. Крысобелка Скрэт (который вновь случайным образом стал виной глобальной проблемы, открыв путь в мир динозавров) по-прежнему гоняется за своим орехом, но на этот раз у него появился конкурент — крысобелка Скрэтти, однако, одновременно с одержимой борьбой за орех, эти двое влюбляются друг в друга.

78-летний ворчун Карл Фредриксен считает, что жизнь обходит его стороной. Чтобы сдержать обещание, данное своей почившей жене, он решает осуществить свою мечту о великом приключении, привязав тысячи воздушных шариков к своему дому и улетев в дебри Южной Америки. Не пролетев и полмили, путешественник обнаруживает, что он ненароком прихватил с собой крайне разговорчивого и неисправимо жизнерадостного 8-летнего мальчика по имени Рассел...

В мире, населенном Безумными Учеными и Злыми Изобретателями, один талантливый помощник злого ученого мечтает сам стать ученым и выиграть ежегодную Злую Ярмарку Науки.